Stimson quay lại nội các năm 1929, khi Tổng thống Mỹ đương nhiệm Herbert Hoover bổ nhiệm ông làm Bộ trưởng Ngoại giao Hoa Kỳ. Cả hai giữ chức vụ này đến năm 1933. Stimson sống tại Dinh thự Woodley ở Washington, DC, cho đến năm 1946.

Không lâu sau khi trở thành Bộ trưởng Ngoại giao, Stimson ra lệnh giải thể Bộ Mật mã (cơ quan phân tích mật mã của Hoa Kỳ) năm 1929. Ông cho rằng do thám các thông điệp ngoại giao là vô đạo đức, và từng nói rằng, "Quý ông không đọc thư của nhau".[15][16]

Stimson lần lượt dẫn đầu phái đoàn Hoa Kỳ tại Hội nghị Hải quân Luân Đôn năm 1930, và tại Hội nghị Giải trừ quân bị Thế giới tại Geneva năm 1931. Trong cùng năm, Hoa Kỳ ban hành "Học thuyết Stimson" sau cuộc xâm lược Mãn Châu của Nhật Bản và khẳng định Hoa Kỳ sẽ không chấp nhận tình huống hay hiệp ước nào giới hạn quyền lệ của Hoa Kỳ hoặc đạt được bằng vũ lực. Quay về đời sống riêng tư cuối nhiệm kỳ chính quyền Hoover, Stimson là một người chống đối kịch liệt sự xâm lăng của Nhật Bản.